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2020-04-26基于文献分析和分子对接法探讨化橘红防治新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的前景

  要:目的  探讨化橘红防治新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的前景,为化橘红的临床应用提供依据。方法  通过文献查阅,对化橘红及其主要化学成分在祛痰、抗急性肺损伤、抗炎、抗肺纤维化、止咳、抗氧化、抗肝损伤和抗肾损伤等方面的药理作用进行分析,并通过中药系统药理学平台(TCMSP)和查阅文献检索化橘红的化学成分,将各化学成分与血管紧张素转化酶(ACE2)、3CL水解酶(Mpro)、木瓜样蛋白酶(PLP)和树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素因子(DC-SIGN)进行分子对接,预测其在抑制新型冠状病毒(SARS-CoV-2)病毒感染和复制方面的潜在活性。结果  文献分析结果表明,化橘红及其主要化学成分具有祛痰、抗急性肺损伤、抗炎、抗肺纤维化、止咳、抗氧化、抗肝损伤和抗肾损伤等多方面药理活性;分子对接结果表明,柚皮苷(naringin)、新橙皮苷(neohesperdin)、野漆树苷(rhoifolin)、枸橘苷(poncirin)和西托糖苷(sitogluside)与ACE2MProPLPDC-SIGN均具有较强的结合力,具有抑制SARS-CoV-2病毒感染宿主细胞和自我复制的潜在活性。结论  化橘红既具有通过多种药理活性改善(COVID-19)病程进程的潜力,又可能通过作用于ACE2MProPLPDC-SIGN发挥抑制病毒感染宿主细胞及自我复制的作用。提示化橘红可能对(COVID-19)的防治具有积极作用。

 

 

 

2019年底以来,全球多地出现了由新型冠状病毒(severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引发的新型冠状病毒肺炎(COVID-19),由于该病毒具有传染性强、各类人群普遍易感的特点,目前,疫情迅速蔓延,全球新冠肺炎病例累计超过200万,严重威胁着人类的生命健康。2020312,世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情从特征上可称为大流行。COVID-19发病时的症状主要有发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛、乏力、食欲不振、头痛肌痛、咯血和腹泻等[1],有些患者还伴有心肌、肝、肾等组织器官的损伤。国家卫生健康委员会、国家中医药管理局印发的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》指出,本病属于中医“疫病”范畴,病因为感受“疫疠”之气;且制定了详细的中医药治疗方案。此外,有二十多个省、自治区和直辖市的相关部门依据本地的实际情况组织专家组也制定了相关中医药诊疗方案,虽然对该疾病各个阶段病机的认识不完全相同,但相当一部分观点认为,此次疫情以“湿”为主要特点,病位主要在肺[2-3]。

化橘红是芸香科植物化州柚Citrus grandis Tomentosa’或柚Citrus grandis(L.) Osbeck的未成熟或近成熟的干燥外层果皮,性温,味辛、苦,归肺、脾经,具有理气宽中、燥湿化痰之功,用于咳嗽痰多、呕恶痞闷等[4]。化橘红曾是明清两代宫廷贡品,也是十大广药之一。清代光绪版《化州志》云:“化州橘红治痰症如神,每片真者可值一金”。根据COVID-19的主要症状(如咳嗽、咳痰、呼吸困难等)、病因病机和化橘红的传统功效,推测化橘红在某些证型COVID-19的防治中可以发挥积极作用。在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》中的中医治疗方案中,对于普通型COVID-19属于湿毒郁肺证者,推荐的处方中即包括化橘红。

为从现代医学角度充分认识化橘红在COVID-19防治方面的作用及其机制,本文拟通过文献查阅,对化橘红及其主要化学成分在祛痰、抗急性肺损伤、抗炎、抗肺纤维化、止咳、抗氧化、抗肝损伤和抗肾损伤等方面的药理作用进行分析,并采用分子对接法,将化橘红化学成分与SARS-CoV-2进入宿主细胞及自我复制相关的重要蛋白血管紧张素转化酶(ACE2)、3CL水解酶(Mpro)、木瓜样蛋白酶(PLP)和树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素因子(DC-SIGN)进行虚拟对接,预测化橘红中化学成分抗SARS-CoV-2的活性,为化橘红应用于COVID-19的前景提供参考。

1  方法

1.1  文献收集与分析

根据文献报道,化橘红主要含有黄酮、香豆素、挥发油、多糖等成分。其中,黄酮类物质主要为柚皮苷、柚皮素、野漆树苷等[5];香豆素类主要为香豆素和异欧前胡素、橙皮内酯水合物和异橙皮内酯等[5];挥发油主要为柠檬烯和β-月桂烯等[6]。在《中国药典》中化橘红的“含量测定”项下所测成分为柚皮苷[4]。研究分别以“化橘红”“化州柚”“柚皮苷”“柚皮素”“野漆树苷”“香豆素”“异欧前胡素”“橙皮内酯水合物”“异橙皮内酯”“柠檬烯”和“β-月桂烯”等为中文关键词,检索中国知网(CNKI)和万方数据库;以英文关键词“Exocarpium Citri Grandis”“Citrusgrandis Tomentosa ”“Citrus grandis (L.) Osbeck”“naringin”“naringenin”“Rhoifolin”“Coumarin”“Isoimperatorin”“Meranzin hydrate”“Isomeranzin”“Cinene”和“β-Myrcene”检索Pubmed,详细阅读和分析其中收载的祛痰、抗急性肺损伤、抗炎、抗肺纤维化、镇咳、抗氧化、抗肝损伤和抗肾损伤等药理学研究文献。

1.2  分子对接

据文献报道[7]SARS-CoV-2是通过其表达的刺突糖蛋白(S-蛋白)与ACE2结合而进入宿主细胞,进而诱发疾病。最新的研究表明,SARS-CoV-2S-蛋白与人体ACE2结合的亲和力要远高于SARS-CoVS-蛋白,这是其传染性强的主要原因[8]。DC-SIGNC型凝集素受体的主要成员之一,能够识别病毒糖蛋白的碳链结构,在病毒捕捉、锚定宿主细胞并在人体中大范围繁殖等方面起重要作用;且DC-SIGN表达在树突状细胞表面,能够协同ACE2受体以pH依赖方式将SARS-CoV内吞进细胞中,易化病毒进入宿主细胞[9]。SARS-CoV-2属于RNA病毒,在复制过程中首先需要编码一个多聚前体蛋白,然后再水解产生功能蛋白,该水解过程主要由Mpro参与[10],因此,SARS-CoV-23CL水解酶是治疗新冠肺炎的潜在靶点。冠状病毒PLP是冠状病毒在复制过程中的重要蛋白酶之一[10]。鉴于此,本研究将化橘红中的化学成分与靶点ACE2MproLPLDC-SIGN进行虚拟对接,预测其在抑制SARS-CoV-2病毒感染和复制方面的活性。

通过中药系统药理学平台(TCMSPhttp://tcmspw.com/)检索和查阅文献,共得到化橘红成分50个(表1)。从PubChemhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov数据库中下载其化合物结构的SDF格式。在Discoverystudio 2016软件工具栏中的MinimizeLigands模块,点击 FullMinimization,批量施加CHARMm力场优化小分子结构。从RCSD蛋白质数据库(https://www. rcsb.org/)下载ACE2PDB ID1R4L)、MproPDB ID6LU7)、LPLPDB ID4OVZ)和DC-SIGNPDB ID6GHV)晶体结构,在Discovery studio 2016软件中删去晶体结构的水分子,并通过Prepare Protein功能补全不完整残基、加氢以及分配相关电荷。ACE2MproPLPDC-SIGN蛋白晶体复合结构中的原配体分别为XX5N3P85EZ8,是相应靶蛋白的抑制剂,并与靶蛋白有很好的结合活性,选择各个靶点原配体抑制剂的结合位置作为对接活性口袋。采用LibDock模块将小分子和原配体对接到对应的蛋白结构活性口袋中,对接参数除Conformation Method设置为BEST以外,其他参数均选择默认参数,保留打分较高的对接结果,并以原配体的对接结果作为参照。

2  结果与分析

2.1  化橘红及其主要化学成分药理作用文献分析

2.1.1  祛痰作用 新冠肺炎患者尸体系统解剖大体观察报告结果显示,肺部切面可见大量黏稠的分泌物从肺泡内溢出,气管腔内见白色泡沫状黏液,右肺支气管腔内见胶冻状黏液附着[11]。可见,在新冠肺炎重症患者的肺部,有黏蛋白的大量分泌。

清代光绪版《化州志》:“化州橘红治痰症如神”。有诸多现代药理学研究报道了化橘红及其化学成分的祛痰作用。Jiang[12]的研究表明,化橘红70%乙醇提取物能明显促进小鼠气道酚红排泌;李沛波等[13]的研究表明,化州柚黄酮提取物能促进小鼠气道酚红的排泌和增加大鼠玻管的排痰量。Chen[14]采用脂多糖(LPS)诱导小鼠和Beagle犬急性肺损伤模型,考察了柚皮苷的祛痰作用,结果表明,柚皮苷可以抑制气道杯状细胞的增生和黏蛋白 5ACMUC5AC)的产生;进一步的机制研究表明,柚皮苷抑制黏蛋白的分泌可能与其抑制丝裂原蛋白活化激酶/激活蛋白-1MAPKs/AP-1)和IKKs/IκB/核因子κBNF-κB)信号通路有关[15]Lin[16]的研究结果表明,柚皮素不仅能增加小鼠气道酚红的分泌量,还能提高气道纤毛的转运能力和抑制LPS诱导体外大鼠气管环黏液的分泌。Yang[17]的研究表明,柚皮素可以通过调控表皮生长因子受体(EGFR-磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K-蛋白激酶BAkt/细胞外信号调节蛋白激酶(ERK/MAPK信号通路抑制人嗜中性细胞弹性蛋白酶诱导气道上皮细胞生成MUC5AC。Shi[18]的细胞实验结果表明,柚皮素可以增加气道上皮细胞环磷酸腺苷(cAMP)含量,进而提高囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的表达,促进氯离子分泌,最终增加气道浆液的分泌。可见,化橘红及其主要化学成分柚皮苷和柚皮素既能抑制MUC5AC的分泌以降低痰液黏稠度,又能促进浆液的分泌以稀释痰液,还能促进气道纤毛运动,具有显著的祛痰作用。

2.1.2  抗急性肺损伤作用  急性肺损伤(ALI/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种临床常见的危重症,严重威胁重症患者的生命,病死率极高。在新冠肺炎重型和危重型患者中,ALI/ARDS是导致呼吸衰竭的重要原因之一。

Liu[19]采用LPS诱导急性肺损伤小鼠模型研究柚皮苷的作用,结果表明,口服给药柚皮苷能显著减轻肺水肿、肺组织结构损伤和中性粒细胞浸润,抑制肺组织中髓过氧化物酶(MPO)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的活性及肿瘤坏死因子TNF-α)的分泌。Chen[14, 20]的研究表明,柚皮苷既能显著减轻LPS诱导急性肺损伤模型犬的肺水肿、肺组织结构损伤和炎性细胞浸润及TNF-α和白细胞介素-8IL-8)的产生,又能显著减少百草枯诱导急性肺损伤模型小鼠的死亡,明显抑制小鼠肺部炎性细胞的浸润和TNF-α、转化生长因子β1TGF-β1)的产生。Zhao[21]采用LPS诱导急性肺损伤小鼠模型研究了柚皮素的作用,结果表明,柚皮素口服给药可以提高模型小鼠生存率,改善肺组织病理学变化,减轻肺水肿和肺血管渗漏,减少中性粒细胞浸润以及降低血清和肺泡灌洗液中炎性细胞因子TNF-α、白细胞介素IL-1β)、白细胞介素6IL-6)和巨噬细胞炎性蛋白2MIP-2)的水平,其作用机制可能与抑制PI3K/AKT信号通路有关。Fouad[22]采用LPS 诱导急性肺损伤大鼠模型研究柚皮素的作用,结果表明,柚皮素能显著抑制肺部中性粒细胞募集和炎性细胞因子TNF-αIL-6的生成,减轻肺部组织损伤、肺泡壁增厚、间质水肿。可见,化橘红的主要化学成分柚皮苷和柚皮素对LPS所致的急性肺损伤具有显著抑制作用。

2.1.3  抗炎作用 炎症风暴(细胞因子风暴)是由感染、药物或某些疾病引起的细胞因子与免疫细胞间的正反馈循环而产生的过度免疫反应。在新冠肺炎由轻症向重症和危重症转变的过程中,炎症风暴发挥了重要作用,重症监护患者的血浆中存在更高水平的白细胞介素2IL-2)、白细胞介素7IL-7)、白细胞介素10IL-10)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素诱导蛋白-10IP-10)、单核细胞趋化蛋白-1MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白MIP-1α)、IL-6TNF-α[23]。

关于化橘红及其化学成分柚皮苷、柚皮素和野漆树苷的抗炎作用,有诸多文献报道。有研究表明,化橘红70%乙醇提取物[12]和化州橘红多糖[24]均能抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀,具有明显抗炎作用。化橘红多糖也对慢性咽炎患者和实验性慢性咽炎模型兔的炎症反应均具有显著抗炎作用[25]。化橘红总黄酮能通过调控MAPKNF-κB信号通路抑制LPS诱导RAW264.7细胞产生TNF-α、白细胞介素IL-1β)和IL-6[26]。谢仁峰等[27]采用二甲苯导致急性耳肿胀和腹腔毛细血管通透性实验模型,观察柚皮苷的抗炎作用,结果显示,柚皮苷有显著抗炎作用,其机制可能与抑制了炎性组织前列腺素E2PGE2)的合成或释放有关。Kanno[28]的研究表明,柚皮苷能显著减少LPS诱导的内毒素休克小鼠的死亡,能显著降低LPS诱导RAW 264.7细胞的iNOSTNF-α、环氧化酶2COX-2)和IL-6mRNA表达。Kawaguchi[29]的研究表明,柚皮苷对沙门氏菌感染的内毒素休克模型小鼠具有显著保护作用,能降低小鼠死亡率,抑制TNF-α的产生。Gil[30]的研究表明,柚皮苷能显著抑制盲肠结扎穿孔术诱导的脓毒症小鼠肺部炎症及LPS诱导RAW 264.7细胞产生TNF-α和高迁移率族蛋白B1HMGB1)。Liu[31]的研究结果表明,柚皮苷能抑制LPS诱导RAW 264.7细胞释放炎性细胞因子IL-8MCP-1MIP-1α,其机制可能与抑制NF-κBMAPK信号通路的激活有关。另有研究表明,柚皮苷能显著抑制慢性烟熏诱导的大鼠[32]和豚鼠[33]呼吸系统慢性炎症。吴文伟等[34]发现柚皮素能显著降低金黄色葡萄球菌肺炎模型小鼠的肺组织IL-6IL-1βTNF-α水平。Jin[35]的研究结果表明,柚皮素能抑制LPS诱导RAW 264.7细胞和T细胞释放炎性细胞因子TNF-αIL-6,其机制与调控细胞溶酶体功能以促进细胞因子在胞内的降解有关。Liu[36]则发现柚皮素可以通过转录激活因子3ATF3-信号传导转录激活因子3STAT3)依赖负调控LPS/Toll样受体4TLR4)信号通路以保护内毒素血症小鼠及抑制LPS诱导RAW264.7细胞产生TNF-αIL-6TLR4iNOSCOX2NADPH氧化酶2NOX2)等。Yu[37]采用LPS诱导支气管上皮细胞炎症损伤的体外模型,研究了柚皮素的抗炎作用,结果表明,柚皮素可通过抑制MAPKNF-κB信号通路减少TNF-αIL-6的产生。另有研究表明,柚皮素对LPS诱导小胶质细胞[38]、心肌细胞[39]、神经细胞[40]的炎症反应具有抑制作用。此外,宋小欣等[41]的研究显示,野漆树苷可以抑制LPS所致的RAW 264。7细胞炎症反应,减少一氧化氮(NO)分泌,抑制TNF-αIL-1βIL-6mRNA表达,抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK/应激活化蛋白激酶(SAPK)及ERK信号通路可能是其抗炎作用机制之一;de Souza[42]的研究表明,柠檬烯能抑制乙醇诱导的胃溃疡大鼠胃组织中TNF-αIL-6IL-1β水平的升高,减少胃溃疡面积。综上所述,化橘红及其多个化学成分均具有抗炎作用。

2.1.4  镇咳作用 咳嗽是新冠肺炎发病时的主要症状之一。在临床上,化橘红可以用于寒咳和湿咳。现代药理学研究表明,化橘红及其多种化学成分对实验性咳嗽动物模型具有显著镇咳作用。Jiang[12]的研究表明,化橘红70%乙醇提取物对氨水诱导的小鼠咳嗽具有显著抑制作用;李沛波课题组的多项研究表明,化州柚黄酮提取物[43]和柚皮苷[44]均能显著抑制辣椒素所致的豚鼠咳嗽,且其止咳方式不是中枢性镇咳;柚皮素对氨水所致小鼠咳嗽也具有抑制作用[45],此外,也有研究表明,Meliditin对枸橼酸所致豚鼠咳嗽具有抑制作用[46]。

2.1.5  抗肺纤维化作用  肺纤维化是一种以肺泡上皮细胞的损伤和异常增殖、细胞外基质的沉积及成纤维细胞的增殖和活化为病理特征的肺部疾病,由于其可导致肺部结构破坏和呼吸功能的丧失,因此,肺纤维化预后差。严重的呼吸道病毒性肺炎(如SARS、新冠肺炎)有较高的可能性发生肺纤维化。郭兆娟等[47]采用博莱霉素气管滴入法建立肺纤维化大鼠模型,考察化橘红水煎液的作用,结果表明,化橘红水煎液能通过抑制肺纤维化大鼠碱性成纤维生长因子(bFGF)表达和促进血小板第4因子(PF4)表达而抑制血管新生,进而抑制特发性肺纤维化的进程。Turgut[48]同样采用博莱霉素所致的肺纤维化大鼠模型,考察柚皮苷口服给药的作用,结果表明,柚皮苷能显著降低肺纤维化大鼠肺部TNF-αIL-1β、羟脯氨酸(HYP)和丙二醛(MDA)的水平,增加谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)活性,减轻肺组织炎性细胞浸润、胶原沉积和病理损伤程度,发挥抗肺纤维化作用。Chen[20]的研究表明,柚皮苷能显著降低百草枯诱导的肺纤维化模型小鼠肺组织中TNF-αTGF-β1、基质金属蛋白酶(MMP-9)、组织金属蛋白酶抑制因子-1TIMP-1)、HYPMDA的含量,并显著提高抗氧化酶SODGSH-Px和血红素加氧酶1HO-1)的活性,提示柚皮苷对百草枯诱导的小鼠肺纤维化具有抑制作用。

2.1.6  抗氧化作用  氧化应激反应在多种肺炎的发生、发展中起着重要作用。大多数病毒感染会引发细胞氧化应激的产生。大剂量维生素C治疗新冠肺炎临床试验,已在美国临床试验Clnicaltrials.gov网站上登记[49]。化橘红及其化学成分的抗氧化作用有诸多报道。化橘红多糖具有体外清除1,1-二苯基苦基苯肼(DPPH)自由基、羟基自由基、超氧阴离子自由基的能力[50]和提高环磷酰胺所致免疫损伤小鼠脾脏中SOD和谷胱甘肽(GSH)的活力及降低血清中MDA的含量的作用[51]Zhu[52]的研究表明,化橘红总黄酮能显著抑制PM2。5所致的小鼠肺部MDANO含量增加、GSH-Px活性及GSH/氧化型谷胱甘肽(GSSG)降低,具有抗氧化损伤的作用。有体外实验研究表明,柚皮苷具有显著的羟基自由基、超氧阴离子自由基和DPPH清除活性[53-54]。而柚皮素的显著抗氧化活性被认为是其发挥防治心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、呼吸系统疾病、癌症、肾病的重要机制之一[55]。此外,Bacanlı[56]采用TEAC法研究了柠檬烯的作用,结果表明,浓度范围为22 000μmol/L的柠檬烯具有显著体外抗氧化活性。

2.1.7  其他 在临床上,有大量COVID-19患者会表现呼吸系统症状外的其他脏器受损的现象。汪姝惠等[57]333例的病历资料进行回顾性分析,结果表明,39.6%132/333)的COVID-19患者出现肝损伤;Huang[23]的文章表明,部分COVID-19感染者存在急性心肌损伤和肾损害。有大量研究显示,柚皮苷可以通过抑制氧化应激、阻止肝星状细胞的转分化、抑制MAPKTLRTGF-β信号通路等发挥保护肝脏的作用[58],包括抑制药物和化学毒素所致的肝毒性[59]。另有动物实验研究表明,柚皮苷对甘油诱发的急性大鼠肾衰竭[60]、次氮基三乙酸铁所致的大鼠氧化性肾损伤[61]、败血症诱导的大鼠急性肾损伤[62]均具有保护作用;柚皮素对阿霉素诱导的大鼠肾组织毒性[63]、糖尿病肾病大鼠肾损害[64]、四氯化碳诱导的小鼠急性肾毒性[65]都有显著的抑制作用。此外,有文献报道,柚皮苷对阿霉素诱导的大鼠急性心脏毒性[66]、脂多糖诱导的小鼠心肌损伤[67]、异丙肾上腺素诱发的大鼠心肌梗塞均具有抑制作用[68];柚皮素对心肌缺血再灌注诱导的大鼠心肌损伤[69]和阿霉素诱导的大鼠心脏毒性[70]也有抑制作用。可见,化橘红中的主要黄酮类化合物柚皮苷、柚皮素对心肌、肝、肾损害具有保护作用。

2.2  分子对接结果分析

2列举了化橘红成分与各靶点对接打分前10的结果。化橘红中的成分与ACE2的对接结果表明,新橙皮苷(neohesperdin)、柚皮苷(naringin)和枸橘苷(poncirin)的打分最高,且均高于原配体(XX5)的打分;与Mpro的对接结果表明,野漆树苷(rhoifolin)、枸橘苷和新橙皮苷的打分最高;与PLP的对接结果表明,柚皮苷、野漆树苷和枸橘苷的打分最高;与DC-SIGN的对接结果表明,枸橘苷、柚皮苷和新橙皮苷的打分最高。部分代表性活性成分与靶蛋白的相互作用见图12。对各成分与各靶点对接结果进行聚类分析的结果显示,柚皮苷、新橙皮苷、野漆树苷、枸橘苷和西托糖苷(sitogluside)与ACE2MProPLPDC-SIGN均具有较强的结合力,是最主要的5个活性成分(图3),提示其具有抑制SARS-CoV-2病毒感染宿主细胞和自我复制的潜在活性。

3  讨论

SARS-CoV-2在全球的广泛传播和COVID-19的爆发,严重威胁着人类的健康。目前,全世界尚无特效的疫苗和治疗药物。从《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》可以看出,COVID-19的病理改变主要在肺部,但是累及多个器官;主要症状有发热、干咳、乏力,严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克及多器官功能衰竭。通过对化橘红及其主要化学成分的药理作用文献进行查阅和分析,发现化橘红及其主要化学成分尤其是柚皮苷、柚皮素具有祛痰、抗急性肺损伤、抗炎等多方面药理活性。在祛痰方面,《本草从新》记载,“化州陈皮消痰甚灵”;现代药理学研究显示,化橘红中的柚皮苷、柚皮素能显著抑制气道MUC5AC的生成,并能促进浆液分泌,提示其对COVID-19患者肺部黏稠痰液的形成可能具有抑制作用。有研究显示,IL-6水平在重症患者中较高,COVID-19循环中的IL-6可以独立预测COVID-19的病程进程和预后[71]。目前,已有临床试验(ChiCTR2000029765)正在开展评估IL-6受体阻断剂托珠单抗在COVID-19中的有效性和安全性[72]。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》中对于重型患者且实验室检测IL-6水平升高者,推荐试用托珠单抗治疗。多个细胞和动物模型的研究显示,化橘红及其主要化学成分能显著抑制炎性细胞因子IL-6TNF-αIL-1β的产生,对肺部炎症及炎症风暴的控制可能具有积极的辅助防治作用。此外,化橘红及其主要化学成分还具有抑制心肌损伤、肝肾损害、肺纤维化、氧化应激等活性。提示化橘红在新冠肺炎的防治中,可以发挥积极的作用。

ACE2MProPLPDC-SIGNSARS-CoV-2感染宿主细胞或自我复制的关键蛋白,被认为是抗SARS-CoV-2药物筛选的重要靶点。本研究表明,化橘红中柚皮苷、新橙皮苷、野漆树苷、枸橘苷和西托糖苷与这些潜在的靶点蛋白有较强的结合力,在抑制SARS-CoV-2感染宿主细胞或自我复制方面可能具有潜在活性。有研究表明[73],柚皮素能通过干扰病毒的复制或病毒颗粒的组装来抑制齐卡病毒感染A549细胞和原代人单核细胞来源的树突状细胞。Frabasile[74]的研究表明,柚皮素能抑制登革热病毒在Huh7.5细胞和原代人单核细胞中的复制。

综上所述,本研究基于文献分析和分子对接研究,认为化橘红有可能通过其祛痰、抗急性肺损伤、抗炎、抗肺纤维化、止咳、抗氧化、抗肝损伤、抗肾损伤和抗SARS-CoV-2等多种药理活性发挥防治COVID-19的作用。本研究为开展化橘红抗COVID-19的进一步药效和临床疗效试验研究以及相关新药的研发提供了科学依据。

参考文献(略) 

参考文献(略) 来  源:李沛波,谌  攀,吴  灏,王永刚,饶鸿宇,苏薇薇。 基于文献分析和分子对接法探讨化橘红防治新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的前景 [J]。 中草药, 2020, 51(9):CNKI首发。
 

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